仿制藥大洗牌

     藍色小藥丸的價格依然堅挺。

      過去一年雖然是萬艾可專利到期的第一年，但中國消費者并沒有看到預期中的降價，100毫克一片裝，售價還是128元。
      治療男性性功能勃起障礙（ED）、俗稱“偉哥”的萬艾可，由美國輝瑞公司研發(fā)，在華專利于2014年7月1日到期。此前醫(yī)藥界普遍認為，到期后它會降價，十余家中國藥企也向藥監(jiān)部門申請仿制萬艾可。
      仿制是制藥產(chǎn)業(yè)中被允許的普遍做法。獲得專利的藥品被稱為“原研藥”，當專利到期后，其他藥企可使用藥物的化學合成物專利，自行開發(fā)配方工藝并合法生產(chǎn)仿制藥。
      醫(yī)學界的共識是，仿制藥在劑型、規(guī)格、給藥途徑、質量以及藥效和適應癥方面，都應與原研藥等同。
      在歐美市場，對于超過專利期的藥品，迫于仿制藥競爭壓力，藥廠多會主動降價，否則銷量可能大幅下跌。萬艾可在其他國家專利到期后，不乏降價先例。在泰國，萬艾可降價約30％；澳大利亞每粒萬艾可售價不到20元人民幣。
      然而，艾美仕市場研究公司數(shù)據(jù)顯示：2014年，萬艾可在中國市場的銷量不降反增，增幅達47％。數(shù)據(jù)顯示，許多國外藥品專利失效后，在中國市場仍維持原價，銷量也未受影響。
      中國的化學藥品市場多以仿制藥為主，國內醫(yī)藥市場八成以上為仿制藥。目前原料藥和制劑生產(chǎn)企業(yè)約4800家，這些制藥企業(yè)擁有化藥品種批準文號10.5萬個，絕大部分為仿制藥，仿制藥市場規(guī)模約為5000億元。
      仿制藥本以低價戰(zhàn)略本可能在市場上大有斬獲，卻屢屢敗于專利到期后的原研藥，原因何在？
      藥效差距的秘密
      在北京以打工為生的孫合林，近幾日藥箱告急。
      67歲的孫合林一個月前從老家山東到北京做木匠活，隨身除了糊口的工具，還帶著救急的降血糖藥鹽酸二甲雙胍腸溶片。半年前他在家鄉(xiāng)體檢時查出2型糖尿病。
      藥品是在一家縣級人民醫(yī)院開的。眼看藥不夠吃，孫合林在斷藥前一周拿著以前的藥盒到藥店買藥。新藥到手后，服用后孫卻隱約覺得不對勁，血糖不降反升，心跳過快、呼吸不暢，高血糖的癥狀似乎重襲。
      孫合林懷疑買到假藥，于是到附近的社區(qū)醫(yī)院咨詢，結果發(fā)現(xiàn)藥品名字相同，但來自不同的生產(chǎn)廠家——同樣是“鹽酸二甲雙胍腸溶片”，一個是河北一家藥廠生產(chǎn)，另一個來自貴州一家藥廠。
      國家食品藥品監(jiān)督管理總局（下稱食藥監(jiān)總局）官方網(wǎng)站顯示，這兩種藥都是真藥，擁有相同的產(chǎn)品名稱，只是生產(chǎn)廠家與商品名稱不同。孫合林不明白，“一樣的名字一樣的藥，為什么效果不一樣？”
      同大部分患者一樣，孫合林不了解中國制藥界存在的一種公開的秘密：幾十家甚至上百家藥廠仿制、生產(chǎn)同一種藥，藥效卻參差不齊。中國食品藥品檢定研究院（下稱中檢院）國際合作高級顧問金少鴻介紹，在治療的關鍵時刻，不少醫(yī)生傾向使用原研藥，因為國產(chǎn)仿制藥的質量與原研藥存在差異。
      制藥業(yè)內人士估計，70％以上的國產(chǎn)仿制藥藥效與原研藥存在差距。食藥監(jiān)總局藥品認證管理中心處長李正奇撰文稱，國產(chǎn)仿制藥總體質量比原研藥相差遠，有的甚至是安全的無效藥。
      雖認為不能將所有仿制藥藥企一棍子打死，但齊魯制藥集團藥物研究院院長張明會、綠葉制藥集團法規(guī)與注冊部總監(jiān)由春娜在接受記者采訪時也分別承認，國內部分仿制藥存在研究不透徹、質量控制不嚴格以致藥效不足的情況。
      仿制藥與原研藥的有效化學成分應該是一樣的。原研藥專利到期后，有效成分的分子結構、劑量和理化特性都會公開。比如，“偉哥”的有效成分細節(jié)甚至在百度百科都能查到。
      但是，使這些有效成分能成功地按時在人體內釋放，才是藥品發(fā)揮藥效的關鍵。一粒藥，在經(jīng)過患者的消化系統(tǒng)時，需在適當時間崩解、溶化，釋放出有效成分，被胃腸道吸收。
      這個過程很有講究：如果過速，可能導致有效成分吸收太快，血清濃度峰值過高，帶來副作用，且藥效不夠持久；如果欠速，有效成分就可能來不及完全溶出就被排出，藥效則發(fā)揮不出。
      這個過程就要依靠藥品使用的輔料與制作工藝，這是藥企研發(fā)極為核心的資產(chǎn)。
      以德國拜耳公司生產(chǎn)的阿司匹林腸溶片為例，拜耳擁有獨到的制劑技術，它可以使藥品在專利過期后依然規(guī)避挑戰(zhàn)，因為國內仿制藥無法在工藝上實現(xiàn)使藥品只在腸道溶解。
      “原研藥廠商，一般擁有多個工藝配方的專利?！敝袊t(yī)藥質量管理協(xié)會副會長孫新生對記者介紹，新藥的專利期限是20年，而藥企在化合物、原料藥專利到期后，還擁有數(shù)年后才會到期的工藝配方專利，此舉可使專利藥的利用期限相應延長。
      另外，藥品的輔料更扮演著關鍵性角色。輔料，大部分是高分子材料，有一定分子量分布，而非單一成分，這意味著很難使用簡單的含量指標檢測它。因此，同一名稱輔料，如果由不同企業(yè)生產(chǎn)，產(chǎn)品差別可能很大。有一些輔料品種，如出現(xiàn)一種或幾種特定雜質，其在使用環(huán)境下就會產(chǎn)生不確定的藥理作用，從而帶來安全隱患。
      美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）規(guī)定，仿制藥審批時，也需申報藥品所使用的輔料，及輔料生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)規(guī)范證書（GMP）和檢驗報告（COA），提供分析數(shù)據(jù)。
      但中國對輔料的監(jiān)管尚不嚴格。2006年出臺的《藥用輔料生產(chǎn)質量管理規(guī)范》中，沒有實行強制認證。
      一位浙江藥企研發(fā)主管告訴記者，有的藥企為節(jié)省成本，在藥品審批環(huán)節(jié)，向監(jiān)管部門申報質量較高的輔料廠商，進入生產(chǎn)環(huán)節(jié)時，就更換為廉價、質量次等的廠商。而在藥品制成甚至上市前后，通常不會被要求再次檢驗。
      中國是原料藥的生產(chǎn)與出口大國，但是輔料的研發(fā)嚴重不足，新型藥用輔料幾乎全部依賴進口。
      張明會告訴記者，國內不少仿制藥藥企使用與原研藥不同的輔料進行生產(chǎn)，這是導致仿制藥與原研藥藥效差異的原因之一。
      2014年9月轟動一時的“毒膠囊”事件就事發(fā)于輔料。案中，浙江一家藥用輔料企業(yè)用工業(yè)明膠生產(chǎn)藥用膠囊，進入制藥企業(yè)，導致9000萬粒鉻超標毒膠囊流入市場。
      “毒膠囊”事件是輔料管控不嚴的極端事件。絕大多數(shù)由于工藝和輔料導致藥效不足的仿制藥，在生產(chǎn)與流通環(huán)節(jié)是低效藥或者無效藥。雖然這種藥不致產(chǎn)生危害，但藥效不夠，既耽誤治療時機，也有可能延長患者的痛苦、病程。
      比如，精神障礙疾病患者需要定期服用氯氮平，以使病情穩(wěn)定在可控范圍內，配合其他治療方法實行診治。氯氮平本身具有副作用，患者服用后會出現(xiàn)白血球降低的癥狀。一位制藥業(yè)資深人士向記者透露，他們在研究中發(fā)現(xiàn)，服用國產(chǎn)氯氮平的患者中，很少出現(xiàn)白血球減少的情況，這說明該藥的藥效是不足的。精神障礙疾病患者如果不能得到有效藥物的幫助，有些人會產(chǎn)生暴力攻擊傾向，甚至有自殺行為。
      綠葉制藥集團法規(guī)與注冊部總監(jiān)由春娜告訴記者，對于治療時間窗口寬的藥品，如果藥品本身藥效不足，患者只要多服用一些就可以，對病情本身不會有多大影響，但針對一些特殊的病情，藥效直接關系到病情的控制。
      審評標準的欠賬
      仿制藥中不少藥效不佳這一事實，已被監(jiān)管部門、相關行業(yè)協(xié)會和多數(shù)制藥企業(yè)承認。作為控制藥品上市的門檻，藥品的審評標準過低，當負首要責任。
      2000年以前，國內藥界首要解決的問題是藥品緊缺性，仿制藥審批權掌握在各省衛(wèi)生部門手中，此一“草莽時期”，仿制藥獲批相對容易。

      涉及仿制藥安全和有效性的審評標準過低，導致大批本來不具備生產(chǎn)仿制藥能力和資質的企業(yè)也輕易拿到藥品批號。在藥品審批最瘋狂的2005年，超過10000種藥品通過審批上市，2006年達到頂峰。而這一時期的藥品仍然是目前中國藥品市場的主力。

      北京一家藥企研發(fā)負責人披露，他在2001年攻讀博士學位期間，曾與兩名合作者一夜之間通過文獻拼湊，完成一種仿制藥“研發(fā)”，后來將該藥賣給一家藥企并通過審批，至今還在生產(chǎn)、流通。
      2007年《藥品注冊管理辦法》修訂，在一定程度上規(guī)范了仿制藥的審批程序。不過，標準過低的問題仍未徹底解決。比如，是否選擇原研藥作為仿制對象決定了仿制藥的藥效，可是該辦法允許在無法獲得原研藥時，可選用已上市的國產(chǎn)仿制藥作為參照物再仿制。
      拿仿制藥作為仿制標準，很容易導致“越仿越不像”。孫新生稱，藥品仿制本難以達到與原研藥100％一致，每一次仿制可能帶來20％的誤差累積，如果越仿越低，與原研藥藥效就相去越遠。
     《藥品注冊管理辦法》允許拿仿制藥做標桿，一定程度上是出于無奈。早期，進口藥品難以獲得，缺少獲得原研藥的合法途徑，情非得已之下，只好允許藥企以仿制藥作為仿制標準。
      但這一漏洞被眾多藥企利用。食藥監(jiān)總局藥品審評中心特聘專家程魯榕透露，像卡維地洛片、馬來酸依那普利片等制劑，國內市場已有原研藥，一些申報機構提交的試驗卻并未選用。
      FDA專門出版了一本“橙皮書”作為“金標準”，錄入所有專利到期的原研藥，規(guī)定仿制企業(yè)必須從中選擇仿制對象。中國還沒有類似的“金標準”。
      對于仿制藥藥效的判斷也出現(xiàn)歧路。
      判斷仿制藥與原研藥藥效是否一致，中國監(jiān)管部門的主要依據(jù)是體外溶出曲線，如果仿制藥體外多條溶出曲線均與原研藥一致，則兩者生物利用度一致的概率達90％。
      體外溶出曲線的試驗方法是，在容器中模擬出人的腸胃環(huán)境，然后投入藥品，測量溶出曲線，這條標準可以使大量仿制藥現(xiàn)出原形。
      據(jù)《中國醫(yī)藥報》報道，2008年國家評價性抽驗中，發(fā)現(xiàn)按照當時的質量標準，首檢仿制藥幾乎100％合格，然而沒有一個仿制藥品的體外溶出度曲線與被仿制藥品一致，且相當一部分藥品溶出曲線與原研藥相差甚遠。
      孫合林的鹽酸二甲雙胍腸溶片，國內多家藥廠生產(chǎn)，商品名稱甚至都不一樣。溫州醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院藥劑科主任藥師張秀華對市面上常見的鹽酸二甲雙胍進行了對比研究，結果發(fā)現(xiàn)，6個廠家生產(chǎn)的普通片和4個廠家生產(chǎn)的緩釋片含量均符合藥典規(guī)定，但溶出參數(shù)差異明顯。
      嚴格的把關標準是將“生物等效性試驗”作為必要指標，即需比對仿制藥和原研藥在人體內藥物有效成分總體吸收程度和血液中能達到的最高藥物濃度。這一實驗被寫入美國的“Hatch-Waxman”法案。
      中國《仿制藥品審批辦法》也規(guī)定，申報藥企需在第三方臨床研究機構進行生物等效性試驗。但這一事關仿制藥生死的試驗，卻未被認真執(zhí)行。
      調查顯示，同一款仿制藥送到國內不同實驗室做生物等效性試驗，參數(shù)可能會相差17倍，同一實驗室之間的參數(shù)也可能相差3倍-4倍。
      一位藥業(yè)資深人士分析，數(shù)量眾多的小藥企為了得到藥品批號，鋌而走險，與第三方試驗機構勾兌，修改試驗數(shù)據(jù)。
      一場生物等效性試驗的費用為30萬元到60萬元，對一些小醫(yī)院來說，可能向藥廠妥協(xié)，在數(shù)據(jù)上做手腳，甚至連試驗對象的人數(shù)都不足。
      企業(yè)上報藥品審評部門的往往是好看的數(shù)據(jù)，因此，“生物等效性實驗從沒聽說失敗的，公開報道都是一次性成功”。上海市食品藥品檢驗所副主任藥師謝沐風告訴記者，由于在法規(guī)上信任第三方生物等效性試驗結果，監(jiān)管部門一般也不會進行復查審核。
      如果上市與監(jiān)管的標準低，大部分企業(yè)自然會依照最低標準實行生產(chǎn)，能減的成本盡量砍掉。謝沐風說：“要求20分可以及格，企業(yè)一般認為做到21分就可以了，做多了就覺得是浪費。”
      藥企前路
      對中國仿制藥藥企而言，決定其生存的因素很大程度并非是藥品藥效，而仰仗于與醫(yī)院的關系。不過，一旦藥效被提上監(jiān)管日程，也意味著淘汰低端仿制的生死關頭來臨。
      事實上，對各國而言，仿制藥皆不可或缺。美國仿制藥協(xié)會（TheGenericPharmaceuticalAssociation）報告顯示，2013年仿制藥為美國健康系統(tǒng)節(jié)約高達2390億美元的經(jīng)費，這一數(shù)據(jù)尚未將品牌藥品公司面臨仿制藥競爭時打折等可能發(fā)生的費用下降考慮在內。
      從公共政策角度看，仿制藥可以讓國人得到相對便宜的藥品，降低醫(yī)保支出。
      不過，艾美仕市場研究公司特約評論員文章稱，按照國際市場的經(jīng)驗，仿制藥的價格再低，也會保持在原研藥價格30％左右。
      遺憾的是，目前中國仿制藥的價格只有原研藥的10％。超低價格使企業(yè)不得不在質量上妥協(xié)。
      壓縮中國藥企利潤的是手握用藥權的醫(yī)院。上述制藥業(yè)資深人士表示，在藥品的流通環(huán)節(jié)，醫(yī)院處于強勢地位，藥企根本沒有議價權，“中國藥企的平均利潤連15％都沒有”。
      研發(fā)一個仿制藥品種，花費一般在50萬－200萬元，再加上生物等效的臨床試驗投入約50萬－100萬元；除這些成本，出廠價中還要加上審評的公關費用。
      出廠價區(qū)區(qū)幾元，到患者手中或為數(shù)十元的藥品，除17％稅費，還包括配送公司6個－8個點的配送費，代理商30個點的費用，公關費約20％的費用，其主要用于打通醫(yī)院的關節(jié)。這樣藥企不在質量上克扣很難獲得預期利潤。
      此外，一個藥品往往面臨幾十上百家仿制，這使國產(chǎn)仿制藥惡性價格戰(zhàn)頻起，也進一步擠壓了利潤空間。
      2015年7月11日，食藥監(jiān)總局局長畢井泉公開表示，忽視質量療效盲目追求低成本、低價格，只能誘導企業(yè)購買最便宜的原輔料、按最低的標準投料生產(chǎn)藥品，其極有可能是安全無效的劣藥，甚至假藥。
      價格戰(zhàn)也集中體現(xiàn)在仿制藥業(yè)的產(chǎn)業(yè)集中度低下。FDA針對美國在1999年—2004年中仿制藥的價格與生產(chǎn)廠家之間的數(shù)量關系做過統(tǒng)計，結果顯示，當仿制藥廠家只有兩家時，仿制藥價格為原研藥的52％；當生產(chǎn)廠家數(shù)目增至10家時，其價格降至原研藥的26％；當生產(chǎn)廠家數(shù)目接近20家時，仿制藥的價格僅為原研藥的6％。
      為了扭轉諸多弊端，政府頻頻釋放將對優(yōu)質仿制藥給予政策優(yōu)惠的信號。國務院在《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》中承諾，“通過質量一致性評價的，允許其在說明書和標簽上予以標注，并在臨床應用、招標采購、醫(yī)保報銷等方面給予支持。”
      按畢井泉的表述，未來對于與原研藥療效一致的藥品，食藥監(jiān)總局會允許企業(yè)在藥品外包裝上印出明顯標識，以便醫(yī)生和患者識別選擇。
      食藥監(jiān)總局副局長吳湞認為，質量提升以后的產(chǎn)品，價格肯定會提高，按照高標準生產(chǎn)，自然會抬高仿制藥成本，“低價格就沒有好藥”。